Cílem sympozia o roztroušené skleróze na červnovém 5. kongresu European Academy of Neurology bylo zdůraznění potřeby časné diagnózy onemocnění včetně té formy, která začíná již v dětském věku, ale i postupy, jak rozeznat přechod remitentní‑relabující formy do sekundárně progresivní roztroušené sklerózy a včas předcházet rozvoji disability. Nechyběl ani náhled na potřeby pacientů a na zásady personalizovaného přístupu.
Sympoziu předsedal prof. Kjell‑Morten Myhr, University of Bergen, Norsko, který upozornil, že časná intervence je klíčová pro dosažení lepších dlouhodobých výsledků u pacientů s roztroušenou sklerózou (RS) a pro snížení rizika progresivního zhoršení choroby. Je známo, že remitentní‑relabující RS může po určité době přecházet do progresivní formy, která je závažnější a má větší dopad na disabilitu pacienta. „Působit na progresi roztroušené sklerózy máme ale možnost v každém stadiu onemocnění,“ připomněl prof. Myhr. Hodnocení průběhu RS lékaři se, jak uvedl, liší od zkušeností samotných pacientů, což je dáno tím, že lékař na klinice sleduje markery progrese intermitentně a nemusí vždy reflektovat zhoršení, která zaznamenává pacient. Změny v symptomatologii progrese RS však mohou být natolik jemné, že nemusejí být zaznamenány ani samotným pacientem. „Je proto důležité zůstat pozorný i vůči jemným známkám progrese a udržovat dialog s pacientem o symptomech, které právě probíhají, od únavy přes zhoršující se náladu, bolest, poruchy kontinence až po kognitivní obtíže a zhoršení mobility,“ řekl prof. Myhr. Lékař má pro hodnocení RS v čase k dispozici řadu nástrojů, jejichž paleta se s pokrokem medicíny rozšiřuje.
RS u dětí – vzácná, ale je třeba na ni myslet
Roztroušená skleróza je vůbec nejčastější demyelinizační onemocnění CNS a také nejčastější příčina netraumatické neurologické disability u mladých osob. Nejčastěji je diagnostikována ve věku mezi 20 až 40 lety. Jak řekl Kumaran Deiva, MD, z University Hospitals of Paris‑Sud, Francie, v dětství propuká 0,4–10,5 pocenta případů RS. Jde o vzácné onemocnění s nízkou incidencí, např. v USA je incidence 0,5 případu na 100 000 obyvatel, v Německu 0,6 a v Británii 0,98. V České republice trpí dětskou RS několik desítek dětí. Protože jde o málo se vyskytující onemocnění, hrozí riziko pozdní diagnostiky, přitom u dětské RS je snad ještě důležitější než u dospělých pacientů včasné nasazení léčby. Každá ataka, která postihne člověka do 18 let, totiž výrazně zhoršuje celkovou prognózu.
RS začínající v dětství může být definována podle různých diagnostických kritérií, která se liší svou citlivostí. Např. jako dvě nebo více neencefalopatické příhody postihující CNS s odstupem větším než 30 dnů, přičemž jde o postižení více než jedné oblasti CNS. Nebo je definována jako jedna izolovaná klinická příhoda se známkami na MRI podle McDonaldových kritérií 2010 pro diseminaci v čase a prostoru. Současná a podle dr. Deivy nejcitlivější mezinárodní kritéria pro diagnostiku RS u dětí, které mají první relaps podobný ADEM (akutní diseminované encefalomyelitidě), požadují jako potvrzení diagnózy RS další dva relapsy, které jsou již typické pro RS, nebo jeden takový relaps s novou asymptomatickou lézí na MRI. Vyšetření MRI je vhodné z diagnostických důvodů u těchto dětí opakovat, protože jak ADEM, tak iniciální manifestace RS mohou mít přítomny léze sytící se gadoliniem. McDonaldova kritéria z roku 2017 nelze použít u dětí mladších 11 let a pokud je příhoda ADEM. Proběhla nicméně mezinárodní validace těchto kritérií u pediatrických kohort, takže je možnost aplikovat je i u dětí mladších 12 let, ale opět nikoli u pacientů s ADEM.
Dětská RS může začít kdykoli, medián je 12 let věku, ovšem 30 procent onemocnění začíná u dětí mladších deseti let, 14 procent dokonce u dětí mladších šesti let. „Frekvence relapsů je téměř třikrát vyšší u roztroušené sklerózy začínající v dětství než u té začínající v dospělosti,“ řekl dr. Deiva. Dokládá to jedna ze studií, podle níž je vyšší poměr relapsů v prvních dvou letech onemocnění (ARR, annualised relapse rate, u dětí byl 1,12–2,76, u dospělých pak 0,35–1,78). Jiná práce, která se také zabývala charakteristikou RS vzniklé v dětství (Amato MP et al., Neurology 2010), zhodnotila kognici pacientů během dvouletého sledování. Ukázalo se, že 70 procent dětí mělo závažný kognitivní deficit. Větší měli pacienti ve věku 15 let a starší. Dr. Deiva konstatoval, že hlavními a současně nejproblematičtějšími symptomy RS vzniklé v dětství jsou únava (21–43 % pacientů) a deprese (17–24 % pacientů). „Děti často usínají ve třídě při vyučování, je však obtížné tyto stavy spojit s probíhajícím neurologickým onemocněním,“ uvedl.
Více než 95 procent dětských pacientů má iniciálně remitentní‑relabující průběh RS, přechod do sekundárně progresivní formy však nastává u dětské RS o zhruba deset let dříve než u dospělé RS, na druhou stranu se ale vyvíjí v čase pomaleji než u RS vzniklé v dospělosti (Renoux C et al., NEJM 2007). Tato práce rovněž zjistila, že u RS vzniklé v dětství byl medián věku, kdy došlo ke konverzi do sekundární progrese, 41 let. Osoby, které měly RS až v dospělém věku, dospěly do sekundární progrese cca o 10 let později než osoby s dětskou RS. „O dětské roztroušené skleróze víme i to, že při ní dochází k větším mozkovým lézím patrným na magnetické rezonanci, tyto léze jsou také více zánětlivé než při onemocnění vzniklém v dospělosti,“ řekl dr. Deiva. Další zobrazovací studie ukazují, že mozková atrofie, tedy zmenšení objemu mozku, postihuje bílou i šedou hmotu mozkovou a je přítomna už při první klinické prezentaci dětské RS. Po dvouletém sledování atrofie mozku akcelerovala ve srovnání se zdravými kontrolami, ale jen v případě bílé hmoty mozkové. Mozková atrofie u dětské RS koreluje s infratentoriálními lézemi a s počtem relapsů.
„Protože dětská roztroušená skleróza vyvolává časné negativní neurologické změny – s rostoucím věkem stoupá počet relapsů, T2 lézí, zmenšuje se objem mozku a rozvíjí se neurodegenerace, je klíčové nemoc včas diagnostikovat a začít s časnou léčebnou intervencí,“ zdůraznil dr. Deiva. Léčba je možná prostřednictvím nemoc modifikujících léků (interferony) nebo glatiramer acetátu (retrospektivní studie ukazují podobnou účinnost a toleranci jako u dospělých). Natalizumab, který má podle studií u dětí také srovnatelnou účinnost a bezpečnost jako u dospělých pacientů, není pro děti v Evropě zatím schválen. První schválenou léčbou pro dětskou RS u dětí starších deseti let je fingolimod, který je prvním perorálním lékem pro léčbu remitentní roztroušené sklerózy. Jde o první modulátor sfingosin‑1‑fosfátového (S1P) receptoru, který se váže na S1P receptor na lymfocytech a cestou snížení jeho exprese brání lymfocytům opustit lymfatickou tkáň a dostat se do cirkulace. Tím je redukována infiltrace centrálního nervového systému autoagresivními lymfocyty. Není cytotoxický a většina komponent imunitní odpovědi zůstává po dobu léčby nedotčena (aktivace, proliferace a efektorové funkce T buněk a B buněk). Dvě velké klinické studie fáze III prokázaly vyšší efektivitu dvou dávek fingolimodu jak ve srovnání s placebem, tak i ve srovnání se standardní léčbou interferonem beta‑1a. Mezi nežádoucí účinky patří přechodná bradykardie při zahájení léčby, proto je doporučeno monitorování srdeční frekvence a krevního tlaku po dobu šesti hodin po podání první dávky. Během léčby je třeba věnovat pozornost infekcím, jaterním funkcím a oftalmologickým změnám. Dr. Deiva ve svém sdělení popsal také výsledky post hoc analýzy studií třetí fáze s fingolimodem FREEDOMS, FREEDOMS II a TRANSFORMS (Gärtner J et al., Mult Scler J Exp Transl Clin 2018). Tato analýza ukázala, že mladí pacienti částečně profitují z léčby fingolimodem. Jím léčení pacienti měli vyšší pravděpodobnost dosažení NEDA 3 ve srovnání s nemocnými léčenými placebem nebo interferonem beta‑1a.
Studie PARADIGMS (Chitnis T et al., NEJM 2018) se rovněž zabývala srovnáním fingolimodu s interferonovou terapií – randomizovala 215 pacientů buď k fingolimodu, nebo k interferonu beta‑1a. Až 60 procent pacientů bylo iniciálně terapeuticky naivních. U fingolimodu dokončilo léčbu 94 procent pacientů a v kontrolní skupině 82 procent. Průměrný věk byl 15 let a RS trvala kolem dvou let. Fingolimod během dvouleté léčby signifikantně snižoval ARR a MRI aktivitu. Byly také zaznamenány nižší změny v objemu mozku ve srovnání s kontrolní léčbou (–0,48 % vs. –0,80 %). Řečí čísel, ARR poklesl relativně o 82 procent (p < 0,001) ve srovnání s interferonovou léčbou a byla potvrzena 53% relativní redukce nově vzniklých T2 lézí (p < 0,001) a 66% relativní redukce počtu Gd+ T1 lézí. Co se týče bezpečností léčby, nejčastějším nežádoucím účinkem byly bolesti hlavy, virové infekty horních cest dýchacích a leukopenie, tedy nežádoucí účinky známé z předchozích studií. „Trochu překvapivé bylo, že u sedmi pacientů došlo k záchvatovitým stavům, z toho šest případů bylo ve skupině léčené fingolimodem. Je otázkou, zda se jedná o specifický nežádoucí účinek. V reálné klinické praxi to zatím pozorováno nebylo. Více informací by mělo přinést následné sledování, zatím víme, že se jednalo o pacienty mladší a s kortikálními lézemi,“ konstatoval dr. Deiva.
V oblasti terapie dětské RS dále probíhají studie s teriflunomidem (studie TERIKIDS) a s BG00012, dimetyl fumarátem (studie CONNECT). TERIKIDS je dvouletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie třetí fáze hodnotící účinnost a bezpečnost teriflunomidu podávaného denně perorálně u relabující formy dětské RS, s následující otevřenou extenzí. Studie byla zahájena v roce 2014 a kompletní výsledky by měly být známy v roce 2021.
Jak lépe rozpoznat rozvoj sekundárně progresivní RS?
Podle současných konsensů je progresivní onemocnění klinicky charakterizováno jako soustavně se zvyšující objektivně dokumentovaná neurologická dysfunkce či disabilita, u níž nedochází k jednoznačnému zotavení. Mohou se však objevit fáze stabilizace. Pokud jde o zobrazovací metody, je zavedeno nestandardizované měření progrese onemocnění pomocí MRI, nicméně hodnocení parametrů jako zvýšení počtu a objemu T1 hypointenzních lézí, ztráta objemu mozkové tkáně a změny v zobrazení magnetizačního transferu či zobrazení tenzorů difuze jsou moderní přístupy, které jsou stále zkoumány (Lublin FD et al., Eur Neurol 2014). Magnetizační transfer je technika založená na aplikaci prepulsu, který je předřazen použité sekvenci. Prepuls ovlivňuje vodíkové protony, které jsou součástí tzv. volné a vázané vody v lidské tkáni. Každá se vyznačuje jinou rezonanční frekvencí. Saturací protonů vázané vody se naruší rovnovážný stav, a tím se změní výsledný signál. Protože mezi zdravou a patologickou tkání je rozdíl v podílu volné a vázané vody, dochází ke zvýraznění patologických ložisek. Užitím magnetizačního transferu se zobrazují aktivní ložiska přibližně do stáří šesti měsíců. Zobrazení tenzorů difuze (diffusion tensor imaging, DTI) je poměrně nová technika vyšetření magnetickou rezonancí, která je v současné době jako jediná schopna zobrazit bližší strukturální detaily bílé hmoty mozku.
Jak připomněl Martin Duddy, MD, z Newcastle University ve Velké Británii, průběh RS je charakterizován stále se zvyšující a objektivně zaznamenanou neurologickou disabilitou nezávislou na relapsech. Jak už bylo uvedeno výše, může být přítomno období stability nebo superponovaných relapsů. Rozlišuje se primárně progresivní RS (progresivní průběh již od začátku onemocnění) a sekundárně progresivní RS, kdy progresivní průběh následuje po iniciálním remitentním‑relabujícím průběhu onemocnění (Thompson AJ et al., Lancet Neurol 2018). Aby mohlo být účinně zamezeno progresi onemocnění, je důležité její nástup včas rozpoznat. „Jedna ze studií si položila užitečnou otázku: jak konzistentní jsou lékaři při reklasifikování roztroušené sklerózy? U lékařů z ordinací v Britské Kolumbii v Kanadě se ukázalo, že 65 procent pacientů mělo známo skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) při začátku sekundárně progresivní RS. Diagnóza sekundárně progresivní RS pak byla stanovena v době, kdy EDSS bylo ≤ 3,0, v 24,6 procenta případů, při EDSS ≤ 6,0 v 80 procentech případů a EDSS ≤ 8,0 v 99,5 procenta případů. Nejvíce pacientů tedy bylo reklasifikováno v době, kdy již měli pokročilou disabilitu,“ uvedl řečník.
„Lze rozpoznat progresi před změnami v EDSS, tedy při postupném nárůstu disability?“ zeptal se dr. Duddy. Ukazuje se totiž, že pacienti mají na relapsech nezávislou disabilitu i při nízkém skóre EDSS (Kobelt G et al., Mult Scler 2017). Kobeltova studie hodnotila u více než 16 000 pacientů závažnost únavy, kognitivní obtíže a u pracujících pokles pracovní produktivity na vizuální analogové škále (VAS, 0 až 10, kdy 10 jsou nejzávažnější problémy). Únavu stupně 5 na VAS měli pacienti s hodnotami EDSS již 0–3 a VAS vyšší než 6 udávali při EDSS 4–6,5 a 7–9. Skóre VAS mezi 4–5 udávali pacienti s EDSS 4–6,5 a 7–9 v oblasti produktivity a VAS 3–4 v oblasti kognitivního fungování. Ukázalo se také, že kvalita života je ovlivněna už při nízké hodnotě EDSS. Strmě klesá počet zaměstnaných pacientů s tím, jak stoupá jejich EDSS (např. při EDSS 0 je zaměstnanost 82 procent, při EDSS 3 již jen 54 procent, při EDSS 7 jen 17 procent atd.). Kvalitativně zaměřená studie (Simmons RD et al., J Neurol 2010) ukázala, že hlavním důvodem pro ztrátu zaměstnání je u pacientů s RS únava, zhoršení kognitivních schopností, stres, horší mobilita a motorika ruky. Je potěšující, že jen necelých 18 procent pacientů bylo propuštěno nebo bylo požádáno o odchod ze zaměstnání.
Jak podotkl dr. Duddy, včasné rozpoznání progrese může být často ovlivněno obtížnou komunikací mezi lékařem a pacientem, dopady léčby na nemocného, úhradovými podmínkami nebo tím, že pacient jednoduše vstoupí do procesu léčby RS na špatném místě. Které procesy pak řídí akumulaci disability nezávisle na relapsech? Především nerozpoznané relapsy, nové subklinické léze, expandující stávající léze, zánět v normálně vypadající bílé hmotě, kortikální demyelinizace, meningeální zánět či sekundární neurodegenerace.
„Lze shrnout, že setrvale se zhoršující objektivně doložitelná neurologická disabilita je nezávislá na relapsech a není nutně definována změnou v EDSS. Progrese roztroušené sklerózy je klinická diagnóza založená na observaci a měření. Progrese roztroušené sklerózy není způsobena jen jedním patologickým procesem, řídí ji zánětlivé a nezánětlivé změny,“ uzavřel dr. Duddy.
„Nová roztroušená skleróza“
Prof. Amit Bar‑Or z University of Pennsylvania v americké Filadelfii uvedl, že v současnosti se ujímá slova předpoklad, že kombinace časnější diagnostiky a léčby a péče orientované na individuální potřeby pacienta budou měnit výsledky pacientů s RS a snižovat dlouhodobá rizika a komplikace tohoto onemocnění. „Chceme‑li poskytovat tu nejlepší péči v každém stadiu onemocnění a napříč spektrem roztroušené sklerózy, musíme zvážit individuální nenaplněné potřeby našich pacientů. Současným modelem péče o pacienty s roztroušenou sklerózou je personalizovaná a precizní medicína, která je založena na integraci reportování orientovaného na pacienta, prospektivního monitoringu klinického hodnocení a zobrazovacích vyšetření,“ popsal prof. Bar‑Or. Dodal, že jde zkrátka o péči šitou na míru, která ovšem není novinkou. Tento přístup sklízí ovoce v podobě pokroků v analýze dat, nových digitálních nástrojů nebo nových markerů aktivity RS. Všechny pomohou lépe porozumět pacientovi a jeho nemoci, lépe ji sledovat a lépe řešit individuální potřeby nemocných osob v čase. „Mluvíme o takzvané nové roztroušené skleróze. Cílem už není snížit aktivitu nemoci jen ‚průměrně‘. Cílem je zastavit nová poškození u všech typů RS včetně primárně a sekundárně progresivní. Tento přístup samozřejmě vyžaduje pravidelné a důsledné monitorování onemocnění,“ konstatoval prof. Bar‑Or. Dodal, že inovativní přístup k péči o pacienty s RS musí být podložen lepším pochopením preferencí nemocného a průběhu jeho onemocnění.
Pacienti s RS trpí širokou škálou symptomů (deprese, úzkosti, zhoršená kognice, bolestivé poruchy zraku, dvojité vidění, ztuhlost svalů a bolestivé spasmy, nemotornost, poruchy spánku a řeči, závratě, sexuální obtíže, inkontinence, třes, emocionální dysbalance atd.). F. Patti et al. (Neuroepidemiology 2014) provedli průzkum dopadu RS na život pacientů mladších 35 let. Z 200 respondentů až 86 procent mělo sníženou schopnost pracovat nebo studovat, 68 procent muselo ukončit některé sociální aktivity a koníčky a 72 procent potřebovalo pomoc druhé osoby. RS si lze představit jako ledovec: pod vodou plavou subklinické procesy (koncentrace neurofilament v séru a likvoru, léze v bílé a šedé hmotě mozkové aktuálně nedetekovatelné pomocí standardních MRI metod, atrofie mozku, léze v bílé hmotě rozpoznatelné pomocí standardních MRI metod). Nad vodou čnějí klinické známky (pacientem reportované výsledky, nedetekované relapsy, relapsy, progrese disability). Pravidelné monitorování klinické a subklinické aktivity RS pomůže rozpoznat suboptimální kontrolu onemocnění, včetně přechodu remitentní‑relabující RS do progresivní RS.
Prof. Bar‑Or doporučil nový nástroj pro monitoraci RS – online dotazník MSProDiscuss vhodný pro běžnou klinickou praxi, který edukuje a pomáhá pochopit progresi remitentní‑relabující RS do sekundárně progresivní RS. Nástroj je určen pro odborníky věnující se léčbě RS, podporuje ale také interakci lékař–pacient. Pracuje s informacemi o pacientovi za posledních šest měsíců, pomáhá zahájit diskusi na téma přechodu do sekundárně progresivní RS. Pilotní verze byla testována a validována skutečnými lékaři v reálné klinické praxi. Nástroj je možné stáhnout na internetu zdarma (viz rámeček).
Vývojem procházejí i biomarkery pro monitoring procesu, jakým RS poškozuje CNS: v centru zájmu jsou např. neurofilamenta v séru a likvoru, jejichž koncentrace mohou odrážet stupeň poškození neuronů a axonů. Hodnocení ztráty objemu mozkové tkáně je dalším markerem progrese, neboť u pacientů s RS dochází k abnormální atrofii mozku, která progreduje v průběhu trvání onemocnění. Nabízejí se i nové metody MRI vyšetření, jež pomáhají pochopit progresi RS: chronická aktivita lézí je patologickou známkou progresivní RS. Zajímavou kapitolu představují pomalu expandující/rozvíjející se léze (SEL). Ty odrážejí chronický úbytek tkáně při absenci současně probíhajícího akutního zánětu. Zvýšený počet SEL byl nalezen u pacientů s primárně progresivní RS ve srovnání s relabující RS (Elliot C et al., Mult Scler 2018). SEL mohou představovat MRI korelát chronicky aktivních RS lézí (tzv. doutnající zánět). Jejich detekce může pomoci identifikovat progresivní průběh choroby.
Co vše výše uvedené znamená pro pacienta s RS? Jakkoli se rozvíjejí zobrazovací a laboratorní metody hodnocení progrese RS, vracíme se zpět k personalizované medicíně. Každý pacient má jiné léčebné priority, které by měly být klinicky zhodnoceny. Pro někoho může být prioritou účinnost, pak je žádoucí akceptovat vyšší riziko léčby za cenu vyšší efektivity. Prioritou pro někoho jiného může být bezpečnost, pak je preferováno pohodlnější užívání medikace, která je dlouhodobě bezpečná. Další prioritou může být způsob podání, pak je volbou lék s jednoduchým podáváním, dávkováním a monitorací. Jinak řečeno, personalizovaná léčba RS znamená vyrovnanou kontrolu choroby (rovnováhu mezi benefitem a rizikem terapie), biomarkerů, které řídí léčebnou odpověď, a pacientovy preference a priority.
Jak tedy co nejlépe naplnit potřeby jednotlivých pacientů s RS? Komunikovat s nimi. Brát v potaz pacientem uváděné výsledky. Provádět rutinní klinické a MRI hodnocení. Vědět, že nové technologie mohou podpořit precizní medicínu (např. online nástroje) a že se rozvíjejí nové možnosti MRI hodnocení (SEL, atrofie mozku, objem šedé hmoty mozkové, objem míchy) a nástroje biologické povahy, jako jsou např. koncentrace neurofilament.
Zdroj: Medical Tribune 15/2019
