Prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc., vedoucí Centra pro demyelinizační onemocnění Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, vystoupila 28. listopadu na 33. českém a slovenském neurologickém sjezdu s příspěvkem o střevním mikrobiomu, jeho vlivu na rozvoj roztroušené sklerózy a možnosti využití těchto vzájemných vztahů.
Už od doby, kdy se střevní mikrobiom stal celosvětově jakýmsi „hot topic“, si neurologové kladou otázku, zda by mohl hrát roli i při vzniku a rozvoji roztroušené sklerózy (RS). Dlouho jsou známy například studie poukazující na vyšší či nižší výskyt RS v populacích s různými dietními režimy – jejich podrobnější znalost by mohla výhledově vést k praktickému využití těchto znalostí při doporučování diety pacientům, kteří by touto cestou mohli svou RS léčit, nebo jí dokonce předcházet.
Roztroušená skleróza jako forma EBV infekce?
RS je autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému. V České republice je prevalence vysoká: onemocní 170 ze sta tisíc občanů, což odpovídám 700–1000 nových případů ročně. Častěji postihuje ženské pohlaví – na jednoho muže s RS připadají dvě až tři ženy s tímto onemocněním. Je také známo, že na rozvoji onemocnění se podílí přibližně z jedné třetiny genetické pozadí a ze dvou třetin vlivy zevního prostředí. Chorobu v dnešní době bohužel není možné vyléčit, ale správně zvolenou léčbou a včasnou diagnostikou je možné pozitivně ovlivnit prognózu pacienta. Mezi rizikové faktory patří za prvé přítomnost EB viru, resp. vysoký titr protilátek proti EBV (pro podobnost antigenů EBV s antigeny myelinu), který je nalezen u téměř každého pacienta s RS, což vede k odvážnému, občas se vyskytujícímu tvrzení, že „RS je vlastně formou EBV infekce“. Vliv má také vitamin D, který mimo jiné ovlivňuje bariérovou funkci střeva. Jeho deficit, zejména v dětství, zvyšuje riziko rozvoje RS v dospělosti. Negativně působí také kouření, přesolování potravy, obezita, chronický stres a vliv má jistě i složení střevního mikrobiomu. Podstatou onemocnění je imunitní útok proti myelinu, při kterém se „trhají“ axony a tím dochází k jejich ztrátě. Podle dnešních představ – které se podle přednášející mohou do pěti let od základu změnit – spočívá mechanismus rozvoje choroby v rozpoznání antigenů centrálního nervového systému (CNS) imunitními buňkami, přestupu přes hematoencefalickou bariéru do CNS, jejich množení a následná aktivace imunitních buněk CNS (mikroglií). Zároveň se v meningách tvoří germinální centra B-lymfocytů, produkujících protilátky proti antigenům myelinu, a dendritických buněk, které slouží jako antigen prezentující buňky.
Střevní mikrobiom a imunitní systém
Střevní mikrobiom je v posledních letech velmi intenzivně diskutovaným tématem. Má to své opodstatnění – když počet genů střevního mikrobiomu převyšuje o dva řády počet genů v lidském genomu a zdá se, že má značný vliv i na naše emoce a nálady nebo například na preferenci určitých typů potravin. Už z pouhého faktu, že kolem zažívacího traktu s celkovou plochou přibližně 200 m2 se nachází kolem 80 % všech imunitních buněk našeho těla, je zřejmé, že mikrobiom hraje zásadní roli ve vývoji zdravého imunitního systému. To ostatně potvrzují i experimenty na myších narozených v bezmikrobním prostředí, které zpravidla postrádají dobře vyvinutý imunitní systém. Komensální mikrobiota tedy pomáhá utvářet tuto lymfatickou tkáň v zažívacím traktu a zároveň ji v průběhu života „směřuje“ pro/protizánětlivě – v ideálním případě udržuje mezi těmito stavy křehký balanc. Už při několikadenní změně diety se ale mění zastoupení jednotlivých druhů a kmenů střevních bakterií, což má samozřejmě vliv i na imunitní systém v okolí, posléze na celý organismus. Kromě regulace hostitelovy imunitní odpovědi má mikrobiom významnou funkci při udržování intaktní intestinální bariéry (bariéry mezi střevem a krví), která je u pacientů s RS propustnější. Dále komensální, tedy „hodné“ bakterie brání kolonizaci střeva organismy patogenními a tím pádem pomáhají při udržování fyziologické mikroflóry, která je významným protektivním faktorem před některými autoimunitními i nádorovými onemocněními. Mezi faktory utvářející mikrobiom patří genetika hostitele, geografické umístění, dietní režim, životní styl, užívání léků (zejména antibiotik, která hrají největší roli při podávání kojencům), způsob porodu, přidružené choroby hostitele a zároveň také samotné ostatní složky mikrobiomu.
Mikrobiom pacienta s RS
U pacientů s RS byla prokázána nižší diverzita mikrobiomu –chybějí zejména druhy podporující vývoj T-regulačních lymfocytů (některé druhy Clostridií, Prevotella,…) a převládají prozánětlivé bakterie. To vede ke zvýšení propustnosti intestinální bariéry a změnám ve střevní morfologii. V lamina propria mucosae, Peyerských plátech a mesenterických lymfatických uzlinách se tedy snižuje množství zmiňovaných protizánětlivých T-regulačních lymfocytů, a naopak se zvyšuje množství prozánětlivých T-lymfocytů. Zajímavé také je, že transfer pouze těchto encefalitogenních T-lymfocytů zdravým pokusným myším u nich vyvolává ve střevě podobné změny.
Nové zjištění o plazmatických buňkách u RS
Plazmatické buňky (PC) jsou u pacientů s RS pro jejich zásadní roli na rozvoji onemocnění obecně vnímány negativně – jedna z nedávných prací ale poodhaluje jejich zajímavý potenciál pro zlepšování stavu pacientů. Konkrétně jde o PC produkující IgA. Tato protilátka se fyziologicky váže na povrch střevních bakterií a zabraňuje tak jejich dalším, nežádoucím interakcím s imunitním systémem. Bylo ale zjištěno, že PC produkující IgA během akutní experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE, „myší roztroušená skleróza“) z trávicího traktu mizí. Jejich umělé úplné odstranění vedlo ke zhoršení stavu pokusných myší a jejich zlepšení po znovuzavedení IgA+ PC. To vede k závěru, že IgA + PC mají (neočekávanou) supresivní roli v rozvoji zánětu.
Léčba pomocí změny mikrobiomu?
U pokusných myší bylo zjištěno, že po zavedení mikrobů indukujících regulační funkce T-lymfocytů (tedy těch, které jsou u RS/EAE snížené; u myší například Trichomonas musculis) došlo ke zmírnění projevů EAE. To je samo o sobě velmi významné zjištění: pouhou změnou jediného bakteriálního kmene ve střevním mikrobiomu je možno změnit prognózu nemoci. Naděje na vývoj podobné terapie na RS je komplikována tím, že bakterie s podobným potenciálem se v lidském střevním mikrobiomu zatím nenašla.
Dietní režimy, probiotika a parazitické antigeny
Pokud se týká dietních režimů, byl prokázán pozitivní vliv přijímání mastných kyselin s krátkých řetězcem a nefermentovatelné vlákniny. Podle článku Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome, publikovaném v časopisu Nature v roce 2014, stačí pouhá třídenní změna diety pro změnu střevního mikrobiomu. Na druhou stranou oblíbená a hojně užívaná probiotika pravděpodobně významný vliv nemají. Sůl má na mikrobiom také vliv – její vysoký obsah v potravě vede k úbytku Lactobacillus murinus a aktivuje prozánětlivé lymfocyty ve střevě, což obojí přispívá k rozvoji RS (EAE u experimentálních myší). Zajímavá je také protektivní funkce parazitárních antigenů. Molekuly helmintů totiž působí výrazně regulačně na dendritické buňky a B-lymfocyty a klinicky bylo prokázáno (zejména v oblasti Mexika a Střední Ameriky, kde jsou parazitární infekce častější), že likvidace parazitů u pacientů s RS s parazitárním onemocněním vede ke zhoršení jejich celkového stavu.
Shrnutí a možné využití
Komensální mikrobiom je pro zdravý imunitní systém jistě zcela nezbytný. Jeho rovnováha se ale u pacientů s RS posouvá směrem ke „zlým“ mikrobům a snižuje se tak bakteriální diverzita, což vede k narušení funkce intestinální bariéry a posunu v zastoupení jednotlivých populací imunitních buněk směrem k prozánětlivým elementům. Vztahy mezi mikrobiomem, imunitním systémem a CNS jsou velmi komplikované a mnohostranné, ale i přesto se zde do budoucna otevírá možnost ovlivnění mikrobiomu jakožto terapeutická – a snad i preventivní – intervence pro RS.
Zdroj: Ze zdravotnictví https://zezdravotnictvi.cz/ , autor: Vít Čapoun
