RS postihuje zejména obyvatele Evropy, Severní Ameriky, Austrálie a Nového Zélandu. V těchto oblastech je výskyt RS udáván 50–200 (někdy 30–250) na 100 tisíc obyvatel. Nejvíce pacientů s RS je pozorováno v Kanadě, Skotsku a ve Skandinávii. I když např. i těchto zemích jsou izolované komunity, kde se RS téměř nevyskytuje, nebo se naopak vyskytuje nápadně často. Například v Itálii jsou oblasti (Sicílie, Sardinie), kde je výskyt překvapivě vysoký, tzn. jen geografickým rozložením RS rozhodně vysvětlit nelze. V Severní Americe je zhruba 300 000 pacientů s RS. Poměrně nízký výskyt RS je v Latinské Americe a na Středním východě.
V Africe postihuje roztroušená skleróza méně než 5 na 100 000. Podobná je i situace v Asii, kde např. v Japonsku s více než 120 miliony obyvatel žije jen 8 000 s roztroušenou sklerózou.
Zajímavé výsledky ukazují studie imigrantů, např. Angličanů, kteří odešli do Jižní Afriky. Pokud lidé odejdou ze země s vysokým výskytem RS do země s nízkým výskytem před 15. rokem života, vztahuje se na ně nižší riziko odpovídající zemi imigrace, pokud však odešli po 15. roce, zůstává již pro ně platné původní riziko.
Jsou známy i rasové rozdíly, např. menší výskyt mezi černošskými obyvateli USA proti bělochům.
Výskyt RS se v posledních desetiletích zvyšuje, což svědčí pro velký vliv prostředí na vznik onemocnění. Významná úloha na vznik RS se přikládá kouření, viru Epstein-Barrové (EBV), viru HHV-6, genetické dispozici, stravovacím návykům a nedostatku D vitamínu.
